L'exposition aux éthers halogénés provoque une neurodégénérescence et des changements de comportement chez de jeunes animaux de laboratoire sains : une revue systématique et des méta-analyses

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 8063 (2023) Citer cet article

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La FDA a émis un avertissement selon lequel l'utilisation répétée et prolongée d'anesthésiques par inhalation chez les enfants de moins de 3 ans peut augmenter le risque de lésions neurologiques. Des preuves cliniques solides à l'appui de cet avertissement font cependant défaut. Une revue systématique de toutes les preuves précliniques concernant l'exposition à l'isoflurane, au sévoflurane, au desflurane et à l'enflurane chez les jeunes animaux de laboratoire sur la neurodégénérescence et le comportement peut élucider la gravité réelle de ce risque. PubMed et Embase ont fait l'objet d'une recherche approfondie le 23 novembre 2022. Sur la base de critères de sélection prédéfinis, les références obtenues ont été examinées par deux examinateurs indépendants. Les données concernant la conception de l'étude et les données sur les résultats (caspase-3 et TUNEL pour la neurodégénérescence, labyrinthe aquatique Morris (MWM), labyrinthe surélevé (EPM), champ ouvert (OF) et conditionnement de la peur (FC)) ont été extraites, et les tailles d'effet individuelles ont été calculées puis regroupées à l'aide du modèle à effets aléatoires. Des analyses de sous-groupes ont été prédéfinies et menées pour l'espèce, le sexe, l'âge à l'anesthésie, l'exposition répétée ou unique et le moment de la mesure des résultats. Sur les 19 796 références examinées, 324 ont pu être incluses dans l'examen. Pour l'enflurane, il y avait trop peu d'études pour effectuer une méta-analyse (n = 1). L'exposition au sévoflurane, à l'isoflurane et au desflurane augmente significativement les niveaux de caspase-3 et les niveaux de TUNEL. De plus, le sévoflurane et l'isoflurane provoquent également des troubles de l'apprentissage et de la mémoire et augmentent l'anxiété. Le desflurane a montré peu d'effet sur l'apprentissage et la mémoire, et aucun effet sur l'anxiété. Les effets à long terme du sévoflurane et de l'isoflurane sur la neurodégénérescence n'ont pas pu être analysés en raison du trop petit nombre d'études. Pour les résultats comportementaux, cependant, cela était possible et a révélé que le sévoflurane provoquait des troubles de l'apprentissage et de la mémoire dans les trois résultats connexes et une augmentation de l'anxiété dans le labyrinthe surélevé. Pour l'isoflurane, des troubles de l'apprentissage et de la mémoire ont également été observés, mais seules des données suffisantes étaient disponibles pour deux des résultats liés à l'apprentissage et à la mémoire. De plus, une exposition unique au sévoflurane ou à l'isoflurane a augmenté la neurodégénérescence et altéré l'apprentissage et la mémoire. En résumé, nous montrons des preuves que l'exposition aux éthers halogénés provoque une neurodégénérescence et des changements de comportement. Ces effets sont plus prononcés pour le sévoflurane et l'isoflurane et sont déjà présents après une exposition unique. À ce jour, il n'y a pas suffisamment d'études pour estimer la présence d'effets neurodégénératifs à long terme. Néanmoins, nous fournissons des preuves dans cette revue de changements de comportement plus tard dans la vie, suggérant certains changements neurodégénératifs permanents. Dans l'ensemble, contrairement à l'avertissement émis par la FDA, nous montrons qu'une exposition déjà unique à l'isoflurane et au sévoflurane affecte négativement le développement du cerveau. Sur la base des résultats de cette revue, l'utilisation du sévoflurane et de l'isoflurane devrait être restreinte autant que possible dans ce jeune groupe vulnérable, jusqu'à ce que davantage de recherches sur les effets permanents à long terme aient été menées.

En 2016, la Food Drug Administration (FDA) des États-Unis a averti que l'utilisation prolongée (plus de 3 h) ou répétée d'anesthésiques et de sédatifs peut affecter négativement le développement du cerveau chez les enfants de moins de 3 ans (drug safety communication www.fda.gov/ médicaments/drugsafety/ucm532356.htm). La liste des anesthésiques généraux potentiellement nocifs générée par la FDA contient des médicaments qui bloquent les récepteurs du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et/ou potentialisent l'activité de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) tels que les anesthésiques par inhalation tels que l'isoflurane, le sévoflurane, le desflurane , étomidate, halothane, kétamine, lorazépam, méthohexital, midazolam, pentobarbital et propofol. Les preuves sous-jacentes à cet avertissement contenaient à la fois des données cliniques et non cliniques et étaient très hétérogènes tant dans la conception des études que dans les résultats.

Environ 50 % de la littérature épidémiologique examinée a montré une association entre l'exposition pédiatrique et les résultats du développement neurologique, en particulier les problèmes cognitifs et comportementaux, y compris les diagnostics liés au retard de développement neurologique, les troubles d'apprentissage et le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention1,2,3,4,5. Cependant, il était impossible de déterminer la causalité car les études observationnelles examinées souffraient de nombreuses limitations telles que (1) une exposition et des définitions hétérogènes des mesures de résultats (2) un contrôle incomplet de la confusion et (3) une puissance insuffisante.

Des preuves plus récentes issues d'essais cliniques ne sont pas non plus concluantes. L'essai General Anesthesia Compared to Spinal Anesthesia (GAS) et les résultats de l'étude Pediatric Anesthesia NeuroDevelopment Assessment (PANDA) n'ont montré aucune différence dans les scores neuropsychologiques ou les scores neurodéveloppementaux6,7,8, alors que l'étude basée sur la population de Schneuer en 2019 a montré que les enfants exposés à l'anesthésie générale avant 4 ans ont un moins bon développement à l'entrée à l'école et des performances scolaires9. En plus d'être non concluants, les résultats de ces essais sont également limités dans leur généralisabilité. Aucun de ces essais n'a étudié l'impact d'une longue durée d'exposition à l'anesthésie générale. De plus, les essais PANDA et GAS étaient spécifiques à une seule indication et à un seul type de chirurgie.

En ce qui concerne les preuves des études précliniques, la FDA a conclu que la signification clinique des résultats non cliniques (animaux) n'était pas connue (communication sur la sécurité des médicaments www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm532356.htm). Cependant, ils n'ont pas évalué toutes les preuves animales précliniques disponibles. La FDA a fait référence à dix-neuf études animales dont 2 étaient en fait des revues10,11, dix études ont enquêté sur les effets des anesthésiques par inhalation tels que la kétamine, le midazolam ou le propofol12,13,14,15,16,17,18,19,20,21, et seulement sept études ont examiné les effets de divers éthers halogénés22,23,24,25,26,27,28.

Liu et al. ont mené une revue systématique sur les anesthésiques par inhalation en 201329. Mais la stratégie de recherche publiée semble manquer certains mots-clés importants (tels que les termes des agents anesthésiques individuels), ce qui augmente le risque de manquer des études pertinentes potentielles dans l'analyse. De plus, toutes les étapes formelles d'un examen systématique ne sont pas effectuées (par exemple, sélection formelle basée sur des critères d'éligibilité, évaluation du risque de biais, etc.). Enfin, Liu et al. n'ont pas présenté de résumé quantitatif des résultats (par exemple une méta-analyse) qui serait très utile pour obtenir un aperçu clair des risques potentiels des anesthésiques par inhalation.

Dans l'ensemble, des preuves cliniques solides à l'appui de l'avertissement émis par la FDA font défaut et les analyses menées jusqu'à présent sur les données animales expérimentales semblent incomplètes. Afin de déterminer s'il existe ou non des preuves précliniques solides pour étayer l'avertissement de la FDA selon lequel les éthers halogénés peuvent affecter négativement le développement du cerveau, nous présentons une revue systématique formelle et une méta-analyse des effets des éthers halogénés (sévoflurane, isoflurane, enflurane et desflurane) sur la neurodégénérescence et les changements de comportement dans le cerveau animal en développement.

Cette revue systématique a étudié les effets des anesthésiques par inhalation (isoflurane, desflurane, sévoflurane et enflurane) sur la neurodégénérescence et les changements de comportement chez les jeunes animaux de laboratoire. La méthodologie de revue a été précisée à l'avance et publiée dans PROSPERO [CRD42020220146] et menée selon les lignes directrices pour la méta-analyse préclinique30,31. Cette revue systématique est rapportée conformément à la déclaration Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA 2020)32.

Nous avons effectué une recherche systématique dans Medline via l'interface PubMed et EMBASE pour identifier toutes les études concernant les effets des anesthésiques par inhalation sur la neurodégénérescence et les changements de comportement chez les jeunes animaux de laboratoire. La stratégie de recherche complète (fichier supplémentaire 1) était basée sur les éléments de recherche « anesthésique par inhalation, nourrisson, animal »33,34,35. Les résultats de recherche des deux bases de données ont été combinés et les doublons ont été supprimés à l'aide du logiciel Endnote dans un premier temps, puis manuellement. La recherche initiale a été effectuée le 18 mars 2020 et les mises à jour ont été effectuées le 10 novembre 2020 et le 23 novembre 2022.

Les études ont été exclues lorsqu'elles remplissaient au moins un des critères suivants : (1) l'étude n'était pas une étude originale, (2) l'étude n'utilisait pas de modèle animal in vivo, (3) d'autres anesthésiques par inhalation que l'isoflurane, le desflurane, du sévoflurane ou de l'enflurane ont été administrés, (4) l'étude a inclus des animaux ayant atteint la maturité sexuelle.

Lors de la sélection du texte intégral, les études ont été exclues lorsqu'elles remplissaient au moins un des critères précédents ou l'un des critères suivants : (5) l'étude n'a pas évalué les effets des anesthésiques par inhalation sur la neurodégénérescence, les troubles cognitifs ou d'autres changements de comportement, (6) les animaux utilisés dans l'étude ont subi une co-intervention, (7) aucun groupe de contrôle ou des groupes de contrôle incorrects ne sont utilisés ou (8) les animaux utilisés dans l'étude ont souffert de comorbidités.

Comme l'avertissement de la FDA se concentrait sur les enfants de 0 à 3 ans, nous avons défini un âge correspondant par espèce. Comme il était très difficile de traduire littéralement par espèce en un âge compris entre 0 et 3 ans, nous avons décidé de nous concentrer sur un âge qui représente les "enfants"/juste avant la maturité sexuelle. Chez les souris et les rats, la limite d'âge a été fixée à 60 jours36,37,38 chez les singes macaques rhésus à 5 ans39, et chez les lapins, 28 jours40 ont été fixés comme limite d'âge maximale.

La neurodégénérescence a été définie comme un test mesurant directement la mort cellulaire.

Le logiciel de filtrage Eros a été utilisé pour les références récupérées lors de la recherche initiale, et le logiciel de filtrage Rayyan pour les références récupérées lors de la recherche de mise à jour, car le logiciel EROS n'était plus accessible pendant la mise à jour, par conséquent, les raisons des exclusions n'auraient pas pu être rendues transparentes. . Les références ont été examinées par deux examinateurs indépendants (soit MB, TS, NK). Les désaccords ont été résolus par consensus après discussion avec le troisième chercheur.

Pour toutes les études incluses, les caractéristiques suivantes ont été extraites : publication (auteur + année), espèce, souche, âge au moment de l'intervention, voie d'administration, dose, fréquence des doses, durée de l'intervention, critères de jugement concernant la neurodégénérescence et critères de jugement concernant les tests comportementaux.

Les données des résultats suivants ont été extraites pour les méta-analyses : caspase-3, TUNEL, labyrinthe aquatique de Morris, conditionnement de la peur indicée, conditionnement de la peur contextuelle, test en champ ouvert et labyrinthe surélevé plus. Le fichier supplémentaire 2 donne un aperçu des paramètres extraits par test comportemental. La moyenne, l'écart-type et le n ont été extraits pour toutes les comparaisons indépendantes. Les données représentées en SEM ou en médiane ont également été incluses et ont été recalculées en utilisant SD = SE*√n et les médianes ont été recalculées en utilisant les formules de Hozo et al. 200541. Dans le cas où il n'a pas été signalé si la variance a été signalée en SD ou SE, elle a été supposée être SE afin de garder les résultats conservateurs. Lorsque le nombre d'animaux (n) était donné sous forme de fourchette (par exemple n = 6–8), le nombre le plus bas était sélectionné.

En cas de mesures répétées, les mesures avec le plus grand effet ont été prises.

Lorsque les données n'étaient présentées que graphiquement, elles étaient mesurées à l'aide de FIJI, un programme de traitement d'images, par deux examinateurs indépendants. Lorsque les données de mesure des résultats manquaient, nous avons tenté de contacter les auteurs pour obtenir des informations supplémentaires (un maximum de deux e-mails ont été envoyés). Lorsque les données n'ont pas pu être obtenues, une estimation prudente a été utilisée si possible.

Les données extraites ont été analysées à l'aide du logiciel Comprehensive Meta-Analysis (CMA) Version 3.0. Tout d'abord, nous avons calculé la taille de l'effet (Hedges g) pour chaque comparaison individuelle.

Lorsque plusieurs groupes expérimentaux ont été comparés au même groupe témoin, la taille du groupe du groupe témoin a été corrigée du nombre de comparaisons effectuées (n/nombre de comparaisons).

Par la suite, nous avons effectué des méta-analyses. Malgré l'hétérogénéité anticipée, les tailles d'effet individuelles ont été regroupées pour obtenir une couverture globale G et un intervalle de confiance (IC) à 95 %. Nous avons utilisé le modèle à effets aléatoires42, qui tient compte de la précision des études individuelles et de la variation entre les études et pondère chaque étude en conséquence.

En cas de mesures répétées dans le groupe d'intervention (par exemple des mesures après 30 et 60 min), la plus grande taille d'effet a été sélectionnée pour chaque comparaison.

I2 a été utilisé pour déterminer le niveau d'hétérogénéité entre les études.

Des sous-groupes ont été prédéfinis et enregistrés dans un protocole (voir PROSPERO [CRD42020220146]). Des analyses de sous-groupes ont été prévues pour l'espèce, le sexe, l'âge à l'anesthésie, l'exposition répétée ou unique et le moment de la mesure des résultats par rapport à l'exposition.

Les sous-groupes pour l'âge des animaux ont été divisés en trois groupes en fonction de leur développement cérébral. Le développement critique du cerveau était l'âge où la croissance cérébrale importante était toujours en cours, les synapses mûrissant et les cellules se développant. Le développement cérébral faible a été catégorisé lorsque les animaux ont atteint la puberté/adolescence. Développement continu du cerveau entre les deux. Pour les rats et les souris, les groupes suivants ont été déterminés : développement cérébral critique (0-20 jours postnatals)43,44, développement cérébral continu (21-42 jours postnatals)45 et développement cérébral faible (43-60 jours postnatals)46. Pour les singes macaques rhésus, les mêmes catégories ont été définies avec les âges suivants : développement cérébral critique (0-5 mois)47,48, développement cérébral continu (5 mois-2,5 ans) et développement cérébral faible (2,5-5 ans)39.

L'effet du moment de l'évaluation des résultats a été évalué dans 2 groupes. Les effets à court terme étaient les effets mesurés dans un délai d'un mois (30 jours) après l'exposition et les effets à long terme après un mois d'exposition49,50.

Les résultats des analyses de sous-groupes n'ont été interprétés que lorsque les sous-groupes contenaient au moins des données provenant de dix études indépendantes.

Nous nous attendions à ce que la variance soit comparable au sein des sous-groupes ; par conséquent, nous avons supposé une variance commune entre les études dans tous les sous-groupes. Pour les analyses en sous-groupes, nous avons ajusté notre niveau de signification selon la méthode conservatrice de Bonferroni pour tenir compte des analyses multiples (p* nombre de comparaisons). Les résultats sont considérés comme statistiquement significatifs lorsque P est inférieur ou égal à 0,05. Cependant, les différences entre les sous-groupes doivent être interprétées avec prudence et ne doivent être utilisées que pour construire de nouvelles hypothèses plutôt que pour tirer des conclusions finales.

Afin d'évaluer la robustesse des résultats, des analyses de sensibilité ont été prévues. Nous avons évalué l'effet (1) des résultats non distribués normalement (par exemple, les médianes), (2) des études dans lesquelles l'âge défini était de 4236 ou 2151 jours au lieu de 60 jours (3) des études avec des expositions de plus de 3 h, (4) des changements les limites pour les effets à court et à long terme (par exemple, le court terme sera divisé en court terme de 0 à 24 h et moyen terme de 1 à 30 jours, le long terme reste > 30 jours) (5) et en- ou en excluant les valeurs aberrantes extrêmes.

Nous avons utilisé l'outil SYRCLE Risk of Bias52 pour évaluer le risque de biais dans 50 études (n = 20 isoflurane, n = 20 sévoflurane et n = 10 desflurane). Pour l'isoflurane et le sévoflurane, les références évaluées ont été sélectionnées au hasard. Pour l'enflurane, toutes les études incluses dans la revue systématique ont été évaluées.

Deux examinateurs indépendants ont évalué le risque de biais dans l'article inclus (MB, TS, NK).

Un score « oui » indique un faible risque de biais ; un score « non » indique un risque élevé de biais ; et un '?' le score indique un risque de biais inconnu.

Pour surmonter le problème de juger un trop grand nombre d'éléments comme « risque de biais incertain » parce que la communication des détails expérimentaux sur les animaux, les méthodes et le matériel est généralement très médiocre53,54, nous avons ajouté deux éléments sur la notification : la notification de toute mesure de randomisation, la notification de tout mesure de l'aveuglement. Pour ces deux éléments, un score « oui » indique « rapporté » et un score « non » indique « non déclaré ».

Dans le cas de 20 études indépendantes ou plus, nous avons utilisé des graphiques en entonnoir et une analyse Trim and Fill pour rechercher des preuves de biais de publication. Étant donné que les SMD peuvent provoquer une distorsion de l'entonnoir, nous avons tracé le SMD par rapport à une estimation de précision basée sur la taille de l'échantillon (1/√(n))55.

Avant le début de l'extraction des données, il a été décidé de modifier le nombre minimal d'études pour effectuer des analyses de sous-groupes de trois à dix études par résultat. Pour le biais de publication, le nombre minimal de comparaisons est passé de quinze à vingt par résultat. Ces changements ont été apportés parce que les résultats des analyses de sous-groupes et des analyses de biais de publication dans le cas d'études animales hétérogènes semblent être plus robustes et précieux lorsque davantage d'études sont incluses.

La figure 1 montre l'organigramme de notre processus de sélection des études. Plus de 30 000 résumés ont été identifiés et, après déduplication, 19 796 résumés ont été examinés par 2 examinateurs indépendants. 231 références ont pu être incluses étudiant les effets du sévoflurane sur la neurodégénérescence ou le comportement chez les jeunes animaux, n = 106 sur l'isoflurane, n = 10 sur le desflurane et n = 1 études sur l'enflurane. La liste de référence de toutes les études incluses (n = 324) se trouve dans le fichier supplémentaire 3.

montre l'organigramme de notre processus de sélection des études. From32 : Pour plus d'informations, visitez : http://www.prisma-statement.org/.

Toutes les caractéristiques concernant l'exposition au sévoflurane sont résumées dans la fiche complémentaire 4 et la Fig. 2.

Résumé de l'étude Sévoflurane caractéristiques espèce, sexe, dose et durée d'exposition.

233 études contenant n = 506 comparaisons ont été incluses dans cette analyse. 60,5 % des comparaisons ont utilisé des rats. Des souris et des singes ont été utilisés dans 39,1 % et 0,4 % des comparaisons, respectivement. La plupart des animaux qui ont été utilisés pour les expériences étaient soit des mâles (n = 223, 44,1 %), soit les deux sexes (n = 150, 29,6 %). Peu de comparaisons ont utilisé des animaux femelles (n = 6, 1,2 %). 127 comparaisons n'ont pas rapporté le sexe des animaux qui ont été utilisés (25,1%). Dans la quasi-totalité des cas, les animaux ont reçu le sévoflurane en inhalation (n = 504, 99,6 %). Une seule comparaison a administré du sévoflurane par voie intrapéritonéale, une autre comparaison n'a pas rapporté la voie d'administration du sévoflurane. Dans la majorité des comparaisons (93,5 %, n = 473), les animaux ont été exposés au sévoflurane pendant la phase critique du développement cérébral (jour postnatal 0-20), dont 89,9 % (n = 423) l'ont été le jour postnatal 6 ou 7. Dans 4 % (n = 20) et 2,2 % (n = 11) des comparaisons, les animaux ont été exposés dans la phase de développement cérébral en cours et dans la phase de développement cérébral faible. Dans deux comparaisons (0,4 %), le moment où les animaux ont été exposés au sévoflurane n'était pas clair. Les doses de sévoflurane les plus utilisées pour l'administration chez ces animaux, étaient respectivement de 3 % (n = 241), 2,5 % (n = 62), 2,0 % (n = 45), 2,3 % (n = 30) et 2,1 % (n = 24). Les animaux ont été le plus souvent exposés au sévoflurane pendant une durée de 2 h (n = 186), suivie de 6 h (n = 165), 4 h (n = 88), 1 h (n = 25) et 3 h (n = 19). Les résultats neurodégénératifs les plus couramment utilisés étaient : caspase-3, suivi de TUNEL, Bax, PARP clivée et nombre de cellules apoptotiques (respectivement n = 236, n = 46, n = 27, n = 14 et n = 10 comparaisons). En ce qui concerne les résultats évaluant les changements de comportement, les résultats les plus couramment utilisés étaient : MWM, test en champ ouvert, conditionnement de la peur, labyrinthe surélevé plus et reconnaissance d'objets nouveaux (respectivement n = 203, n = 79, n = 58, n = 28, n = 20 comparaisons). Dans 44,0 % (n = 107) des comparaisons évaluant un résultat neurodégénératif, le résultat a été mesuré directement après l'exposition au sévoflurane. Les autres mesures fréquentes des résultats étaient 2 h après l'exposition (5,3 % ; n = 13), 6 h après l'exposition (16,0 % ; n = 39), 12 h après l'exposition (3,7 % ; n = 9) et 18 h après l'exposition au sévoflurane (4,1 % ; n = 10). Cinq comparaisons ne mentionnaient pas le moment de la mesure des résultats. Le moment de la mesure des résultats du test comportemental est plus dispersé. Dans 7,3 % (n = 40) des comparaisons évaluant un résultat comportemental, le résultat a été mesuré 28 jours après l'exposition au sévoflurane. L'autre moment le plus fréquent des mesures des résultats était 21 jours après l'exposition (5,3 % ; n = 29), 49 jours après l'exposition (4,2 % ; n = 23) et 23 jours après l'exposition au sévoflurane (3,8 % ; n = 21). Dix-sept comparaisons ne mentionnaient pas le moment de la mesure des résultats.

Toutes les caractéristiques concernant l'exposition à l'isoflurane sont résumées dans le fichier complémentaire 5 et la figure 3.

Résumé de l'étude Isoflurane caractéristiques espèce, sexe, dose et durée d'exposition.

106 références, dont 233 comparaisons individuelles ont pu être incluses dans ce SR concernant les effets de l'isoflurane chez les jeunes animaux. D'après ces comparaisons, 61,8 % (n = 144) ont utilisé des rats, 36,9 % (n = 86) des souris et 1,3 % des singes (n = 3). La plupart des études ont utilisé des groupes mixtes (n = 85, 36,5 %), tandis que 20,6 % (n = 48) n'ont utilisé que des mâles et 6,0 % (n = 14) ont utilisé des animaux femelles. Les 36,9 % restants (n = 86) des comparaisons ont échoué déclarer le sexe des animaux.

95,3 % (n = 222) des comparaisons ont exposé les animaux à l'isoflurane pendant la phase critique du développement cérébral, dont 79,8 % (n = 186) le jour postnatal 6 ou 7. Les autres 2,1 % (n = 5), 1,3 % (n = 3) et 1,3 % (n = 3) respectivement, ont exposé les animaux pendant la phase de développement cérébral en cours, le développement cérébral faible et la phase de développement cérébral n'ont pas été signalés.

La plupart des études ont utilisé 1,5 % d'isoflurane (36,9 % ; n = 86) et l'exposition a duré 6 h chez 47,5 % (n = 106). La caspase-3 était le résultat neurodégénératif le plus fréquemment évalué (n = 120, 51,5 %). D'autres résultats neurodégénératifs fréquemment évalués étaient ; TUNEL (n = 71, 30,5%), Bax (n = 16, 6,9%), tAIF (n = 12, 5,2%), PARP (n = 11, 4,7%) et Fluoro Jade (n = 10, 4,3%) .

Les tests comportementaux les plus fréquemment évalués étaient le labyrinthe aquatique de Morris (n = 69, 29,6 %), le test en plein champ (n = 31, 13,3 %), le test de reconnaissance d'un nouvel objet (n = 19, 8,2 %), le labyrinthe surélevé plus (n = 18, 7,7 %), conditionnement à la peur (n = 15, 6,4 %) labyrinthe à bras radial (n = 14, 6,0 %), activité locomotrice par rotarod (n = 14, 6,0 %), reconnaissance sociale (n = 13, 5,6 %) et l'activité locomotrice (n = 10, 4,4 %). La plupart des comparaisons ont évalué les résultats relativement peu de temps après l'exposition. En ce qui concerne les résultats neurodégénératifs, 93,3 % ont mesuré les effets avant 30 jours et 6,7 % (n = 8) n'ont pas signalé de résultat temporel.

Concernant l'évaluation des résultats comportementaux, la majorité des comparaisons (49,6 % ; n = 56) ont évalué l'effet de l'exposition à l'isoflurane après 30 jours, 43,3 % ont mesuré l'évaluation des résultats avant 30 jours et 7,0 % (n = 8) n'ont pas signalé le moment de l'exposition à l'isoflurane. évaluation des résultats. Dans l'ensemble, 69,1 % (n = 161) des résultats ont mesuré les effets avant 30 jours (court terme), 24,0 % (n = 56) ont mesuré les effets après 30 jours (long terme) et 6,9 % (n = 16) n'ont pas signalé le moment du résultat évaluation.

Toutes les caractéristiques concernant l'exposition au desflurane sont résumées dans le fichier complémentaire 6 et la figure 4.

Résumé de l'étude Desflurane caractéristiques espèce, sexe, dose et durée d'exposition.

Dix études contenant 44 comparaisons ont été incluses dans cette revue systématique. Toutes les comparaisons ont utilisé soit des souris soit des rats (respectivement 79,5 % ; n = 35 et 20,5 % ; n = 9).

Dans 36,4 % (n = 16) des comparaisons étudiées, les hommes et 50,0 % (n = 22) les groupes mixtes. Les autres comparaisons ne mentionnent pas le sexe des animaux utilisés (13,6 % ; n = 6). Il n'y a pas eu de comparaisons utilisant uniquement des femmes. Comme pour l'isoflurane et le sévoflurane, la majorité des études ont été exposées au desflurane pendant la phase de développement critique (95,5 %, n = 42), dont 76,2 % (n = 32) l'ont été au jour 6 ou 7 après la naissance. Les 4,5 % restants (n = 2) a été exposé pendant la phase de faible développement cérébral. Dans toutes les comparaisons individuelles, le desflurane a été administré par inhalation. L'analyse montre que 63,6 % (n = 28) des comparaisons ont utilisé une dose de desflurane comprise entre 7,0 et 8,0 %. Les animaux ont été exposés à une dose unique de desflurane dans 90,9 % (n = 40) des comparaisons. Dans quatre comparaisons (9,1 %), les animaux ont été exposés à plusieurs doses de desflurane. La majorité des études comparatives ont exposé les animaux au desflurane pendant 6 (n = 19), 3 (n = 4) ou 2 (n = 12) h. Vingt et une des comparaisons incluses ont évalué un résultat neurodégénératif, vingt-trois comparaisons ont évalué un résultat comportemental. La caspase-3 était le résultat neurodégénératif le plus populaire (38,1 % ; n = 8). Le test TUNEL a été utilisé dans 28,6 % (n = 6) des comparaisons. Dans 30,4 % (n = 7) des comparaisons, le labyrinthe aquatique de Morris a été utilisé pour évaluer l'apprentissage ou la mémoire. Le test de conditionnement de la peur a été effectué dans 21,7 % (n = 5) des comparaisons, le test en plein champ dans 17,4 % (n = 4) des comparaisons et le labyrinthe surélevé dans 8,7 % (n = 2) des comparaisons. . Dans 57,1 % (n = 12) des comparaisons évaluant un résultat neurodégénératif, le résultat a été mesuré directement après l'exposition au desflurane. Dans 42,8 % (n = 9), le moment de l'évaluation des résultats se situait entre 4 et 6 h après l'exposition au desflurane. L'évaluation comportementale a été effectuée beaucoup plus tard. Dans 30,4 % (n = 7) des comparaisons évaluant un résultat comportemental, le résultat a été mesuré 22 jours après l'exposition au desflurane. Dans respectivement 17,4 % (n = 4) et 13,0 % (n = 3) des comparaisons, l'évaluation des résultats comportementaux était soit 28 jours, soit 36 ​​jours après l'exposition au desflurane.

Concernant l'exposition à l'enflurane, seul 1 manuscrit a été identifié contenant 4 comparaisons (dossier complémentaire 7). Cette étude a été menée chez des lapins et n'a étudié aucun de nos critères de jugement prédéfinis pour la méta-analyse.

Le risque de biais a été évalué dans 50 études indépendantes (n = 20 isoflurane, n = 20 sévoflurane et n = 10 desflurane). Pour l'isoflurane et le sévoflurane, les références évaluées ont été sélectionnées au hasard.

Les résultats des analyses de risque de biais sont présentés dans le fichier complémentaire 8.

Le fichier supplémentaire 8 montre clairement que la majorité des questions sur le risque de biais évaluées ont marqué un risque de biais incertain, ce qui est dû à une mauvaise communication des détails méthodologiques essentiels. Par exemple, aucune des études incluses dans l'analyse du risque de biais n'a fourni suffisamment de détails pour évaluer (1) si oui ou non l'animal a été sélectionné au hasard lors de l'évaluation des résultats, (2) l'attribution aux différents groupes a été correctement dissimulée et (3 ) les animaux ont été hébergés au hasard pendant la conduite de l'étude. De plus, il n'y avait qu'une seule des 50 études qui décrivaient clairement comment elles avaient généré et appliqué la séquence d'allocation ?

En raison de la mauvaise communication des détails essentiels, nous avons ajouté des questions sur la qualité des rapports. 80 % des études ont décrit avoir randomisé au moins un niveau (généralement lors de la sélection des animaux dans les groupes). Près de 50 % ont déclaré avoir mis l'étude en aveugle à au moins un niveau (généralement lors de l'évaluation des résultats).

Pour chaque éther halogéné neurodégénératif (caspase-3 et Tunel), l'anxiété (champ ouvert et labyrinthe surélevé plus) et l'apprentissage et la mémoire (labyrinthe aquatique Morris, conditionnement contextuel de la peur, conditionnement de la peur indicée) ont été analysés quantitativement. Les données extraites et les tailles d'effet individuelles se trouvent dans le fichier supplémentaire 9.

Soixante-quatorze études différentes contenant 153 comparaisons ont été extraites, dont 117 comparaisons indépendantes ont été incluses dans la méta-analyse. La figure 5A montre que l'exposition au sévoflurane augmente significativement les taux de caspase-3 (Hedges g 3,797 [3,308 ; 4,286], n = 117, I2 = 85,3 %). L'analyse des sous-groupes n'a révélé aucune différence significative entre les sous-groupes. Il convient toutefois de noter que de nombreux sous-groupes contenaient trop peu de comparaisons pour des analyses fiables. (rats n = 77, souris n = 39, singes n = 1, mâles n = 31, femelles n = 0 et les groupes mixtes n = 52, n = 34 n'ont pas signalé le sexe des animaux, développement cérébral critique n = 113, développement continu du cerveau n = 3, faible développement du cerveau n = 1, aucun détail sur la phase de développement du cerveau n = 0, exposition unique n = 101, expositions multiples n = 16, évaluation des résultats temporels par rapport à l'exposition à court terme n = 113, long terme n = 3, incertain n = 1). Les résultats des sous-groupes qui pourraient être analysés ou comparés sont présentés sur la figure 6A.

Résultats des analyses globales concernant l'exposition au sévoflurane, à l'isoflurane et au desflurane. (A) : analyses globales sévoflurane, (B) : analyses globales isoflurane, (C) : analyses globales desflurane. Les colonnes indiquent l'estimation de l'effet global avec l'intervalle de confiance à 95 % des différents résultats étudiés dans ce RS. * représente un effet significatif (p < 0,05)

Résultats des analyses de sous-groupes concernant l'exposition au sévoflurane. (A) Caspase-3, (B) Tunel, (C) Morris water Maze, (D) Conditionnement de la peur contextuelle, (E) Conditionnement de la peur indicée, (F) Élevé plus labyrinthe, (G) Test en champ libre. Les barres grises représentent l'intervalle de confiance à 95 % de l'estimation de l'effet groupé (couvertures G). Les colonnes indiquent l'estimation de l'effet (Hedges G) avec l'intervalle de confiance à 95 % des sous-groupes. Les résultats des analyses de sous-groupes n'étaient affichés que lorsque les sous-groupes contenaient des données d'au moins 10 comparaisons indépendantes.

Trente-deux études différentes contenant 46 comparaisons ont été extraites, dont 38 comparaisons indépendantes ont été incluses dans la méta-analyse. Comme le montre la Fig. 5A, l'inhalation de sévoflurane augmente significativement les niveaux de TUNEL (Hedges g 5,253 [4,156 ; 6,350], n = 38, I2 = 90,3 %).

Les analyses de sous-groupes n'ont révélé aucune différence significative entre les sous-groupes. Il convient toutefois de noter que de nombreux sous-groupes contenaient trop peu de comparaisons pour des analyses fiables. (rats n = 20, souris n = 18, sexe mixte n = 12, mâles n = 11 et n = 15 n'ont pas signalé le sexe des animaux, développement cérébral critique n = 36, développement cérébral en cours n = 1 et non détails sur la phase de développement du cerveau n = 1, exposition unique n = 26, expositions multiples n = 12, évaluation des résultats temporels par rapport à l'exposition à court terme n = 36, à long terme n = 1, peu clair n = 1). Les résultats des sous-groupes qui pourraient être analysés sont présentés sur la figure 6B.

Cent seize études différentes contenant 219 comparaisons ont été extraites, dont 172 comparaisons indépendantes ont été incluses dans la méta-analyse. Comme le montre la Fig. 5A, l'inhalation de sévoflurane diminue de manière significative le temps passé dans le quadrant cible et les traversées de plate-forme dans le MWM (Hedges g - 1,217 [- 1,411 ; - 1,023], n = 172, I2 = 82,3%). L'analyse des sous-groupes pour l'exposition a révélé que le temps passé dans le quadrant cible est significativement inférieur (p = 0,005) chez les animaux qui ont été exposés plusieurs fois au sévoflurane (Hedges g − 1,538 [− 1,825 ; − 1,250] ; n = 78 ; I2 = 87,2 %) par rapport aux animaux exposés une seule fois (Hedges g − 0,952 [− 1,211 ; − 0,694] ; n = 94 ; I2 = 72,3 %) (Figure Fig. 7c). D'autres analyses de sous-groupes n'ont révélé aucune différence significative entre les sous-groupes, ou les groupes étaient trop petits pour estimer de manière fiable les effets des sous-groupes (souris n = 57, rats n = 114, singes n = 1, groupes mixtes n = 43, hommes n = 83, femmes = 3, non rapporté n = 43, développement cérébral critique n = 160, développement cérébral continu n = 2, développement cérébral faible n = 9 et aucun détail sur la phase de développement cérébral n = 1, exposition unique n = 94, expositions multiples n = 78, aucun détail sur l'exposition n = 0, évaluation des résultats dans le temps par rapport à l'exposition à court terme n = 83, à long terme n = 88, pas clair n = 1). Les résultats des sous-groupes qui pourraient être analysés sont présentés sur la figure 6C.

Résultats des analyses de sous-groupes concernant l'exposition à l'isoflurane. (A) Caspase-3, (B) Tunel, (C) Morris water Maze, (D) Conditionnement de la peur contextuelle, (E) Conditionnement de la peur indicée, (F) Élevé plus labyrinthe, (G) Test en champ libre. Essai en plein champ. Les barres grises représentent l'intervalle de confiance à 95 % de l'estimation de l'effet groupé (couvertures G). Les colonnes indiquent l'estimation de l'effet (Hedges G) avec l'intervalle de confiance à 95 % des sous-groupes. Les résultats des analyses de sous-groupes n'étaient affichés que lorsque les sous-groupes contenaient des données d'au moins 10 comparaisons indépendantes

Trente-huit études différentes contenant 45 comparaisons indépendantes ont été incluses dans la méta-analyse. Comme le montre la figure 5A, l'inhalation de sévoflurane diminue de manière significative la réponse de congélation dans le test contextuel de conditionnement de la peur (Hedges g - 0,915 [- 1,291 ; - 0,538]), I2 = 85,4 %).

Des comparaisons entre les sous-groupes pourraient être effectuées pour l'évaluation des espèces, de l'exposition et du moment. Cependant, aucune différence n'a été observée entre les souris n = 24 et les rats n = 21, l'exposition unique n = 28 par rapport à l'exposition multiple n = 17 et l'exposition à long terme n = 33 par rapport à l'exposition à court terme n = 12. Tous les autres sous-groupes étaient soit trop petits, soit un seul groupe était disponible pour l'analyse (groupes mixtes n = 8, hommes n = 26, femmes = 0, non déclaré n = 11, développement cérébral critique n = 42, développement cérébral en cours n = 2, faible développement cérébral n = 1 et aucun détail sur la phase de développement cérébral n = 0. Les résultats des sous-groupes qui pourraient être analysés sont présentés à la Fig. 6D.

Trente études individuelles contenant 40 comparaisons indépendantes ont été incluses dans la méta-analyse. Comme le montre la figure 5A, l'exposition au sévoflurane diminue de manière significative la réponse de congélation dans le test de conditionnement de la peur indicé (Hedges g - 0,581 [- 0,910 ; - 0,251], n = 40, I2 = 75,6 %). Des analyses de sous-groupes prédéfinis ont été effectuées pour explorer l'hétérogénéité.

Des comparaisons entre sous-groupes pourraient être effectuées pour l'espèce, le sexe et l'exposition Fig. 6E. Aucune différence significative n'a été observée entre les souris (n = 20) et les rats (n = 20) et les mâles (n = 23) et les groupes de sexe mixte (n = 10) ou une exposition unique n = 23 versus une exposition multiple n = 17 ont été observées. Tous les autres sous-groupes étaient soit trop petits, soit un seul groupe était disponible pour l'analyse (femmes = 0, non déclaré n = 7, développement cérébral critique n = 38, développement cérébral en cours n = 2, aucun détail sur la phase de développement cérébral n = 0 , évaluation des résultats dans le temps par rapport à l'exposition à court terme n = 8, à long terme n = 32, incertain n = 0).

Dix-neuf études individuelles contenant 29 comparaisons indépendantes ont été extraites et incluses dans la méta-analyse. Comme le montre la Fig. 5A, l'exposition au sévoflurane diminue de manière significative le temps passé dans le bras ouvert dans le labyrinthe surélevé Plus (Hedges g - 0,562 [- 0,911 ; - 0,213], n = 29, I2 = 74,5 %). Des analyses de sous-groupes prédéfinis ont été effectuées pour explorer l'hétérogénéité (Fig. 6F). Des comparaisons entre les sous-groupes pourraient être effectuées pour l'évaluation des espèces, de l'exposition et du moment. Les rats (Hedges g − 0,826 [− 1,237 ; − 0,416] ; n = 18 ; I2 = 69,6 %) ont passé significativement (p = 0,04) moins de temps dans le bras ouvert dans le labyrinthe surélevé plus que les souris (Hedges g − 0,100 [ − 0,619 ; 0,418] ; n = 11 ; I2 = 70,0 %). Cependant, aucune différence entre l'exposition unique n = 17 et l'exposition multiple n = 12 et à long terme n = 18 et à court terme n = 11 n'a été observée. Tous les autres sous-groupes étaient soit trop petits, soit un seul groupe était disponible pour l'analyse (groupes mixtes n = 3, hommes n = 20, femmes = 2, non déclaré n = 4, développement cérébral critique n = 24, développement cérébral en cours n = 5, faible développement cérébral n = 0 et aucun détail sur la phase de développement cérébral n = 0.

Cinquante-deux études individuelles contenant 88 comparaisons ont été extraites, dont 65 comparaisons indépendantes ont été incluses dans la méta-analyse (Fig. 5A). L'exposition au sévoflurane n'a pas d'effet significatif sur la distance totale parcourue dans l'Open Field Test (Hedges − 0,042 [− 0,254 ; 0,169], n = 65, I2 = 71,7 %).

Des comparaisons entre les sous-groupes pourraient être effectuées pour l'évaluation des résultats de l'espèce, du sexe, de l'exposition et du moment. Cependant, aucune différence significative entre ces groupes n'a été observée (Fig. 6G). Tous les autres sous-groupes étaient soit trop petits, soit un seul groupe était disponible pour l'analyse (femmes = 1, développement cérébral en cours n = 5, développement cérébral faible n = 0 et aucun détail sur la phase de développement cérébral n = 0,

Soixante études individuelles contenant 108 comparaisons étudiant l'effet de l'isoflurane sur les taux de caspase-3 ont été extraites, dont 89 comparaisons indépendantes ont pu être incluses dans la méta-analyse. La figure 5B montre que l'exposition à l'isoflurane a augmenté de manière significative les niveaux de caspase-3 par rapport aux animaux témoins exposés (Hedges g = 3,580 [3,075 ; 4,084] ; n = 83 I2 = 87,05 %). Les analyses de sous-groupes ont révélé que les groupes expérimentaux de sexe mixte (Hedges G 3,795 [2,995 ; 4,595] ; n = 33 ; I2 = 89,1 %) présentaient des taux de caspase-3 significativement (p = 0,002) plus élevés que les animaux mâles (Hedges g 1,360 [0,114 ; 2,605] ; n = 11 ; I2 = 56,0 %). Aucune différence significative n'a pu être observée entre les rats n = 53, les souris n = 27 et les singes n = 3 ou l'exposition unique n = 72 et les expositions multiples n = 10. Il convient toutefois de noter que de nombreux sous-groupes contenaient trop peu de comparaisons pour des analyses fiables. (développement cérébral critique n = 80, développement cérébral continu n = 1, développement cérébral faible n = 1 et aucun détail sur la phase de développement cérébral n = 1, évaluation des résultats temporels par rapport à l'exposition à court terme n = 79, à long terme n = 0 , incertain n = 1). Les résultats des sous-groupes qui pourraient être analysés sont présentés sur la figure 7A.

Trente études individuelles contenant 40 comparaisons ont été extraites, dont 31 comparaisons individuelles ont pu être incluses dans la méta-analyse (Fig. 5B). Le test Tunel a montré significativement plus d'apoptose chez les animaux exposés à l'isoflurane par rapport aux animaux témoins exposés g = 8,425 [6,888 ; 9,961] n = 31 I2 = 89,2).

Les analyses de sous-groupes n'ont révélé aucune différence significative entre les sous-groupes. Il convient toutefois de noter que de nombreux sous-groupes contenaient trop peu de comparaisons pour des analyses fiables (les rats n = 25, les souris n = 6, le sexe mixte n = 12, les mâles n = 3 et n = 16 n'ont pas déclaré le sexe des animaux, développement cérébral critique n = 30, et aucun détail sur la phase de développement du cerveau n = 1, exposition unique n = 26, expositions multiples n = 4, aucun détail sur l'exposition n = 1, évaluation des résultats temporels par rapport à l'exposition à court terme n = 27 , long terme n = 0, incertain n = 4). Les résultats des sous-groupes qui étaient suffisamment grands sont présentés sur la figure 7B.

Cinquante études individuelles contenant 68 comparaisons ont été extraites, dont 51 comparaisons individuelles ont pu être incluses dans la méta-analyse. L'analyse globale a montré des déficits d'apprentissage et de mémoire significatifs chez les animaux exposés à l'isoflurane (Hedges g ; − 1,384 [− 1,728 ; − 1,040] n = 51 I2 = 79,9) (Fig. 5B). Les analyses en sous-groupes ont révélé que cet effet est plus important (p = 0,007) dans le groupe mixte (Hedges g − 1,946 [-2,555 ; − 1,337] ; n = 16 ; I2 = 83,5 %) par rapport au sous-groupe masculin (Hedges g -0,590 [− 1,303 ; 0,124] ; n = 11 ; I2 = 75,9 %). De plus, des expositions multiples à l'isoflurane (Hedges g -0,733 [− 1,399 ; − 0,066] ; n = 14 ; I2 = 78,8 %) semblaient altérer significativement plus l'apprentissage et la mémoire (p = 0,03) par rapport à une exposition unique à l'isoflurane (Hedges g − 1,623 [− 2,026 ; − 1,220] ; n = 37 ; I2 = 80,4 %) après.

D'autres analyses de sous-groupes n'ont révélé aucune différence significative entre les sous-groupes, ou les groupes étaient trop petits pour estimer de manière fiable les effets des sous-groupes rats n = 38, souris n = 13, développement cérébral critique n = 50 et aucun détail sur la phase de développement cérébral n = 1, à long terme n = 23, incertain n = 1 ont été observés. Les résultats des sous-groupes suffisamment grands sont présentés sur la figure 7C.

Les effets de l'exposition à l'isoflurane sur les déficits d'apprentissage et de mémoire ont également été évalués à l'aide du test de conditionnement contextuel de la peur. Treize comparaisons individuelles ont pu être incluses dans la méta-analyse.

L'isoflurane a diminué de manière significative les réponses de congélation chez les animaux exposés à l'isoflurane, indiquant une altération de l'apprentissage et de la mémoire (Hedges g - 1,832 [- 2,637 ; - 1,027] n = 13, I2 = 86,0) (Fig. 5B). Aucune analyse de sous-groupe n'a pu être effectuée, car tous les sous-groupes contenaient trop peu de comparaisons pour des analyses fiables (rats n = 4, souris n = 9, sexe mixte n = 4, mâles n = 5, femelles n = 2 et n = 2 n'ont pas rapporter le sexe des animaux, le développement critique du cerveau n = 13, l'exposition unique n = 7, les expositions multiples n = 6, l'évaluation des résultats temporels par rapport à l'exposition à court terme n = 3, à long terme n = 10.

Neuf comparaisons individuelles pourraient être incluses dans la méta-analyse du test de conditionnement de la peur indicée. L'isoflurane a significativement diminué la réponse au gel par rapport aux animaux témoins exposés (Hedges g - 2,057 [- 3,345 ; - 0,770] n = 9, I2 = 90,0) Fig. 7D. De plus, pour le conditionnement de la peur indicée, tous les sous-groupes étaient trop petits pour des analyses de sous-groupes fiables (rats n = 4, souris n = 5, sexe mixte n = 3, mâles n = 4, femelles n = 1 et n = 1 n'ont pas signalé le sexe des animaux, développement critique du cerveau n = 9, exposition unique n = 5, expositions multiples n = 4, évaluation des résultats temporels par rapport à l'exposition à court terme n = 3, à long terme n = 6).

Neuf études individuelles contenant 22 comparaisons ont été extraites, dont 17 comparaisons ont pu être incluses dans la méta-analyse. L'isoflurane a tendance à réduire le temps passé dans le bras ouvert (Hedge's g = − 0,275 [− 0,551; 0,000] n = 17, I2 = 28,7), indiquant une petite différence d'anxiété entre l'isoflurane et les animaux témoins exposés Fig. 5B. Aucune comparaison entre les sous-groupes n'a pu être effectuée en raison du trop petit nombre de comparaisons dans la plupart des sous-groupes (rats n = 3, souris n = 14, sexe mixte n = 7, mâles n = 5, femelles n = 2 et n = 3 n'ont pas signalé le sexe des animaux, développement critique du cerveau n = 11, développement continu du cerveau n = 4, faible développement du cerveau n = 2, exposition unique n = 11, expositions multiples n = 6, évaluation des résultats temporels par rapport à l'exposition à court terme n = 5, à long terme n = 5 et n = 7 n'ont pas signalé d'évaluation des résultats en matière de calendrier).

Vingt et une études individuelles contenant 31 comparaisons ont été extraites, dont 23 comparaisons individuelles ont pu être incluses dans la méta-analyse. L'isoflurane n'a pas modifié le comportement lié à l'anxiété dans les tests en champ libre (hedge's g = 0,049 [− 0,467 ; 0,565] n = 23, I2 = 81,4) Fig. 5B. L'analyse des sous-groupes n'a montré aucune différence significative entre les sous-groupes. Les groupes qui contenaient suffisamment de comparaisons sont représentés sur la figure 7E. Le nombre d'animaux par sous-groupe était respectivement; rats n = 12, souris n = 11, sexe mixte n = 4, mâles n = 9, femelles n = 4 et n = 6 n'ont pas signalé le sexe des animaux, développement cérébral critique n = 23, exposition unique n = 12, expositions multiples n = 11, évaluation des résultats dans le temps par rapport à l'exposition à court terme n = 11, à long terme n = 12.

Quatre études individuelles contenant 8 comparaisons ont été extraites, dont 7 comparaisons ont pu être incluses dans la méta-analyse (Fig. 5C). L'exposition au desflurane augmente significativement les taux de Caspase-3 (Hedges g 2,883 [0,996 ; 4,770], n = 7, I2 = 89,9%). Aucune analyse de sous-groupe n'a pu être effectuée en raison du nombre limité d'études (rats n = 1, souris n = 6, sexe mixte n = 3, mâles n = 4, développement critique du cerveau n = 7, exposition unique n = 7, évaluation des résultats temporels par rapport à l'exposition à court terme n = 7).

Tunnel.

Trois études individuelles contenant 6 comparaisons ont été extraites, dont seulement 3 comparaisons ont pu être incluses dans la méta-analyse (Fig. 5C). Le test de Tunel a montré significativement plus d'apoptose chez les animaux exposés à l'isoflurane par rapport aux animaux témoins exposés g = 5,80 [1,03 ; 10,58] n = 3 I2 = 92 %) (souris n = 3, sexe mixte n = 1, mâles n = 2, développement critique du cerveau n = 3, exposition unique n = 3, évaluation des résultats temporels par rapport à l'exposition à court terme n = 3).

Cinq études individuelles contenant cinq comparaisons ont été extraites et ont pu être incluses dans la méta-analyse (Fig. 5C). L'exposition au desflurane n'a pas causé de déficits significatifs d'apprentissage et de mémoire qui ont pu être observés avec le test du labyrinthe aquatique de Morris (Hedges g 20,67 [0,781 ; 4,450], n = 5, I2 = 82,9 %). Aucune analyse de sous-groupe n'a pu être effectuée en raison du nombre limité d'études (rats n = 1, souris n = 4, sexe mixte n = 3, mâles n = 2, développement cérébral critique n = 3, développement cérébral faible n = 2, exposition unique n = 3, exposition multiple n = 2, évaluation des résultats dans le temps par rapport à l'exposition à court terme n = 4, à long terme n = 1).

L'exposition au desflurane (Fig. 5C) diminue significativement la réponse de congélation dans le test de conditionnement contextuel de la peur (Hedges g - 1,990 [- 3,304 ; - 0,676], n = 5, I2 = 85,9 %).

Aucune analyse de sous-groupe n'a pu être effectuée en raison du nombre limité d'études (souris n = 5, sexe mixte n = 4, mâles n = 1, développement critique du cerveau n = 5, exposition unique n = 4, expositions multiples n = 1, résultat temporel évaluation relative à l'exposition à court terme n = 3, à long terme n = 2).

Trois comparaisons ont été incluses dans la méta-analyse. Comme le montre la figure 2C, l'exposition au desflurane n'a pas modifié les réponses de congélation dans le test de conditionnement de la peur indicée (Hedges g - 2,624 [- 5,442 ; 0,194] n = 3, I2 = 93,5 %).

Aucune analyse de sous-groupe n'a pu être effectuée en raison du nombre limité d'études (souris n = 3, sexe mixte n = 2, mâles n = 1, développement cérébral critique n = 3, exposition unique n = 2, expositions multiples n = 1, résultat temporel évaluation relative à l'exposition à court terme n = 1, à long terme n = 2).

Deux études individuelles contenant 2 comparaisons ont été extraites et pourraient être incluses dans la méta-analyse évaluant l'effet du desflurane dans le labyrinthe surélevé. La figure 5C montre que l'exposition au desflurane n'a pas modifié significativement le temps passé dans le bras ouvert (Hedges g − 1,627 [− 4,469 ; 1,215], n = 2, I2 = 90,4 %.

Aucune analyse de sous-groupe n'a pu être effectuée en raison du nombre limité d'études (souris n = 2, sexe mixte n = 1, mâles n = 1, développement critique du cerveau n = 2, exposition unique n = 2, évaluation des résultats temporels par rapport à l'exposition à court terme n = 1, long terme n = 1).

Trois études individuelles contenant 4 comparaisons ont été extraites et pourraient être incluses dans la méta-analyse évaluant le comportement lié à l'anxiété. La figure 5C montre que l'exposition au desflurane n'a pas modifié la distance totale parcourue (Hg 0,281 [− 0,239 ; 0,801], n = 4, 47,1 %) par rapport aux animaux témoins exposés.

Aucune analyse de sous-groupe n'a pu être effectuée en raison du nombre limité d'études (souris n = 4, sexe mixte n = 3, mâles n = 1, développement critique du cerveau n = 4, exposition unique n = 4, évaluation des résultats temporels par rapport à l'exposition à court terme n = 3, long terme n = 1).

Le tableau 1 résume la direction des effets de toutes les méta-analyses réalisées.

Le sévoflurane, l'isoflurane et le desflurane augmentent tous la mort des cellules neuronales. Des changements de comportement ont été principalement observés chez les animaux exposés à l'isoflurane et au sévoflurane. L'apprentissage et la mémoire semblent être les plus souvent affectés. Les résultats liés à l'anxiété ne semblent pas être beaucoup influencés.

Le tableau 2 résume les résultats des analyses de sous-groupes concernant la durée d'exposition et la fréquence d'exposition. Ce tableau montre que les effets à long terme du sévoflurane et de l'isoflurane sur la neurodégénérescence n'ont pas pu être analysés en raison du trop petit nombre d'études dans le sous-groupe à long terme. Autrement dit; les résultats neurodégénératifs sont dans la majorité des études étudiées à relativement court terme après l'exposition.

En outre, ce tableau montre que le sévoflurane semble avoir des effets durables sur le comportement. Bien qu'une comparaison entre les effets à court et à long terme n'ait pas pu être effectuée, le sous-groupe contenant les études portant sur les effets à relativement long terme du sévoflurane était suffisamment important et a révélé des troubles de l'apprentissage et de la mémoire et une augmentation de l'anxiété. Pour l'isoflurane, cela était moins prononcé et n'a été observé que dans le test du labyrinthe aquatique de Morris.

Enfin ce tableau montre qu'à l'exception du labyrinthe aquatique de Morris, nous n'avons pas pu évaluer formellement s'il existe ou non une différence entre une exposition unique ou multiple à l'isoflurane. Cependant, pour la plupart des résultats, le sous-groupe d'exposition unique était suffisamment important et révèle qu'une exposition unique à l'isoflurane augmente la neurodégénérescence et diminue les capacités d'apprentissage et de mémoire.

Pour l'exposition au sévoflurane, nous avons pu évaluer la différence entre les expositions uniques et multiples dans 6 des 7 résultats. En général, cette différence n'était pas significative. Cependant, pour tous les résultats neurodégénératifs et d'apprentissage et de mémoire, une exposition unique a augmenté la neurodégénérescence et altéré l'apprentissage et la mémoire.

Pour tester la robustesse des résultats pour tous les éthers halogénés, des analyses de sensibilité ont été observées. La suppression des études utilisant des médianes au lieu de moyennes n'a pas modifié la conclusion globale pour le sévoflurane, l'isoflurane ou le desflurane. De même, lorsque nous avons modifié les valeurs seuils des catégories d'âge, modifié les catégories pour le moment de l'évaluation des résultats ou supprimé les valeurs aberrantes extrêmes (Hedges g supérieur à 20), nos résultats semblaient robustes.

La présence d'un éventuel biais de publication a été évaluée pour les critères de jugement contenant au moins 20 études individuelles. Par conséquent, nous n'avons pas évalué le risque de biais de publication pour les études portant sur l'effet du desflurane.

Bien que l'inspection visuelle des tracés en entonnoir ait indiqué une certaine asymétrie, l'analyse de garniture et de remplissage de Duval et Tweedie et le test de régression d'Egger n'ont pas montré de preuve de biais de publication (fichier supplémentaire 10).

Bien que la FDA ait conclu que la signification clinique des résultats non cliniques (animaux) n'était pas connue (communication sur la sécurité des médicaments www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm532356.htm) à l'époque, la FDA a émis un avertissement en 2016 concernant les longues ou l'utilisation répétée d'anesthésiques et de sédatifs sur le développement du cerveau chez les enfants de moins de 3 ans. À ce jour, le risque réel chez les patients humains est encore en partie incertain. Certaines études cliniques ont montré qu'une exposition unique au sévoflurane et/ou à l'isoflurane à un âge précoce ne provoque pas d'effets indésirables sur le développement neurologique6,7,8, mais il existe des études basées sur la population publiées qui suggèrent le contraire9. Néanmoins, l'effet clinique des expositions répétées et des expositions prolongées aux éthers halogénés reste totalement incertain.

Un résumé systématique de toutes les études animales précliniques peut donner un aperçu. Jusqu'à présent, la base de preuves précliniques actuelle a été mal analysée, et les études animales sur lesquelles la FDA a fondé son avertissement ne portaient généralement pas sur les effets des éthers halogénés, mais plutôt sur la kétamine et le propofol.

Nous avons donc évalué dans cette étude toutes les preuves précliniques concernant l'exposition à l'isoflurane, au sévoflurane, au desflurane et à l'enflurane chez les jeunes animaux de laboratoire sur la neurodégénérescence et le comportement. Nous avons effectué des analyses de sous-groupes pour étudier l'effet d'une exposition répétée par rapport à une exposition unique et d'une exposition courte par rapport à une exposition prolongée.

Notre revue a montré que l'exposition au sévoflurane, à l'isoflurane et au desflurane augmente significativement la neurodégénérescence. De plus, le sévoflurane et l'isoflurane provoquent également des troubles de l'apprentissage et de la mémoire et augmentent l'anxiété. Le desflurane a montré peu d'effet sur l'apprentissage et la mémoire, et aucun effet sur l'anxiété.

Des analyses de sous-groupes ont révélé que déjà peu de temps après l'exposition à l'isoflurane et au sévoflurane, la mort des cellules neuronales est présente. En raison du nombre limité d'études disponibles et de la majorité des études portant sur les effets à court terme, il n'est pas clair si ces dommages sont permanents et dans quelle mesure le cerveau se rétablira. Cependant, nous montrons également des changements de comportement dus à l'exposition au sévoflurane et à l'isoflurane, et les changements de comportement sont mesurés un peu plus tard dans le temps, indiquant des dommages plus durables et éventuellement permanents.

En outre, cette revue a montré qu'une exposition unique au sévoflurane ou à l'isoflurane augmentait la neurodégénérescence et altérait l'apprentissage et la mémoire. C'était le plus évident pour le sévoflurane puisque les trois résultats d'apprentissage et de mémoire l'ont montré. Pour l'isoflurane, le sous-groupe d'exposition unique était seulement assez grand pour tirer des analyses de sous-groupes fiables pour le labyrinthe d'eau de Morris. Des recherches supplémentaires sur les effets d'une exposition unique à l'isoflurane sur les changements de comportement (de longue durée) sont nécessaires.

Néanmoins, ce constat est en partie en contradiction avec l'avertissement émis par la FDA. La FDA a déclaré que les études animales ont montré qu'une exposition unique à des anesthésiques généraux est peu susceptible d'avoir des effets négatifs, alors que nous observons à la fois une neurodégénérescence et des changements de comportement après une exposition unique. Cela pourrait s'expliquer par le fait que la FDA n'a inclus que 19 études animales dans son raisonnement, et nous avons analysé une base de preuves beaucoup plus importante (par exemple 324 études). De plus, les 19 études analysées par la FDA incluaient beaucoup plus de domaines anesthésiques, elles ont par exemple également analysé le propfofol, la kétamine et le midazolam, qui ont pu causer une trop grande hétérogénéité dans les résultats, estompant les effets réels des éthers halogénés.

Compte tenu des dommages neurologiques peu de temps après l'exposition et des changements de comportement plus durables, l'utilisation du sévoflurane et de l'isoflurane doit être restreinte autant que possible dans ce jeune groupe vulnérable, jusqu'à ce que davantage de recherches sur l'effet à long terme aient été menées.

Pour l'enflurane, il n'y avait pas suffisamment d'études pour effectuer des méta-analyses, et pour le desflurane, pour la même raison, aucune analyse de sous-groupe n'a pu être effectuée.

De toute évidence, des recherches supplémentaires sur les effets de l'enflurane et du desflurane sont théoriquement nécessaires pour déterminer si les effets sont similaires à ceux du sévoflurane et de l'isoflurane. Il faut cependant se rendre compte que ces deux éthers halogénés sont actuellement d'une utilisation limitée en pratique clinique, et même s'ils s'avéraient moins nocifs, ils ne deviendraient pas un agent anesthésique d'induction préféré chez les jeunes enfants. L'enflurane est très piquant et par conséquent ne convient pas à l'induction de gaz chez les jeunes enfants. Le desflurane nécessite un vaporisateur électrique spécial et son prix peut le rendre inabordable pour de nombreuses institutions. Si tous les éthers halogénés s'avèrent, à la fois dans la recherche préclinique et clinique, être nocifs pour le développement neurologique des enfants, il faudra peut-être à l'avenir s'orienter vers l'induction intraveineuse de l'anesthésie générale chaque fois que possible.

Cette revue a examiné plus de 30 000 références et en a inclus 324 dans cette revue. Cette très grande base de preuves, en particulier pour l'isoflurane et le sévoflurane, a permis d'obtenir une précision élevée et, par conséquent, d'améliorer la certitude dans l'ensemble des preuves. De plus, notre dernière mise à jour en décembre 2022 a donné lieu à 82 articles supplémentaires, mais les conclusions de cet article sont restées les mêmes, soulignant la robustesse des preuves fournies.

Néanmoins, cette revue présente également des limites importantes. Tout d'abord, nous n'avons pas évalué toutes les mesures de résultats disponibles liées à la neurodégénérescence et au comportement. La variation dans les mesures des résultats était importante et nous nous sommes concentrés sur les tests les plus fréquemment utilisés liés à la neurodégénérescence et au comportement. À notre avis, la mise en commun de toutes les mesures évaluant divers aspects liés à la neurodégénérescence était trop hétérogène. Nous nous sommes donc concentrés sur les 2 mesures les plus utilisées (Tunel et Caspase). L'évaluation de toutes les mesures de la neurodégénérescence et des techniques pour évaluer les changements de comportement individuellement peut éclairer différemment les résultats et pourrait être un sujet de recherche future, bien qu'il ne soit pas prévu que d'autres résultats neurodégénératifs brillent d'une autre lumière ou soient mesurés plus tard dans le temps par rapport à le test Tunel et caspase.

Deuxièmement, toutes les études incluses dans cette revue sauf une utilisaient des animaux mâles. Les femmes sont largement sous-représentées. Bien que cela soit loin d'être unique dans tous les domaines de recherche, cela pose problème et réduit la validité de construit et la validité externe. Les recherches futures devraient inclure les deux sexes.

Troisièmement, notre analyse du risque de biais a révélé que les détails essentiels concernant la conception et la conduite des expériences incluses sont mal rapportés. Par conséquent, le risque de biais n'a pas pu être estimé dans la majorité des études. Bien que cela ne fasse pas exception dans ce domaine, cela est inquiétant car le manque de rapport sur les détails méthodologiques importants indiquera dans une certaine mesure une utilisation négligée de ces méthodes pour réduire les biais causant des résultats biaisés56 et cela peut sérieusement empêcher de tirer des conclusions fiables à partir des études animales incluses.

Quatrièmement, les analyses des niveaux d'hétérogénéité entre les études ont révélé des niveaux d'hétérogénéité modérés à sévères. On peut s'attendre à une hétérogénéité dans la recherche animale, résultat de l'approche souvent exploratoire. En d'autres termes, une partie de l'hétérogénéité est intentionnellement induite57.

Pour tenir compte de l'hétérogénéité anticipée, nous avons utilisé un modèle à effets aléatoires, effectué des analyses de sensibilité et exploré les causes suggérées de l'hétérogénéité entre les études au moyen d'analyses de sous-groupes. L'exploration de cette hétérogénéité est l'une des valeurs ajoutées des méta-analyses d'études animales et pourrait aider à éclairer la conception des futures études animales et des essais cliniques ultérieurs.

Enfin, cette revue systématique souffre d'un certain caractère indirect. La majorité des études sur des modèles animaux ont évalué les effets sur la neurodégénérescence et le comportement relativement peu de temps après l'exposition, alors que nous nous intéressons principalement aux effets (longs) durables qui restent relativement incertains. De plus, seul un nombre très limité d'études ont porté sur l'effet des éthers halogénés chez les animaux femelles.

En résumé, nous montrons des preuves solides que l'exposition aux éthers halogénés provoque une neurodégénérescence et des changements de comportement dans le cerveau des animaux en développement. Ces effets sont plus prononcés pour le sévoflurane et l'isoflurane et sont déjà présents après une exposition unique. À ce jour, il n'y a pas suffisamment d'études pour estimer la présence d'effets neurodégénératifs à long terme. Néanmoins, nous fournissons des preuves dans cette revue de changements de comportement qui se produisent plus tard dans la vie en raison de l'exposition aux éthers halogénés, suggérant certains changements neurodégénératifs permanents.

Dans l'ensemble, contrairement à l'avertissement émis par la FDA, nous montrons qu'une exposition déjà unique à l'isoflurane et au sévoflurane affecte négativement le développement du cerveau chez les animaux de laboratoire. Sur la base des résultats de cette revue, l'utilisation clinique du sévoflurane et de l'isoflurane doit être restreinte autant que possible dans ce jeune groupe vulnérable, jusqu'à ce que davantage de recherches sur les effets permanents à long terme aient été menées.

Afin d'améliorer encore la traduction en situation clinique, il est également recommandé de mener des études avec des animaux femelles et d'autres espèces que les rats comme les souris, car des directions d'effets similaires chez plusieurs espèces augmentent les chances de résultats comparables chez l'homme57.

La majorité des ensembles de données générés pendant et/ou analysés pendant la conduite de cette RS sont disponibles dans les fichiers d'informations supplémentaires (fichiers 4 à 9). Les données sur les résultats extraites de toutes les publications originales utilisées dans les méta-analyses sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Nous tenons à remercier Birgit Janssen, Colin Schoenaker, Maarten Peters, Malou van Loon et Kira Schording pour leur précieuse contribution aux différentes étapes de cette revue systématique au cours de leur stage.

Département d'anesthésiologie, douleur et médecine palliative, Radboud University Medical Center, Geert Grooteplein-Noord 21, route 126, 6525 GA, Nimègue, Pays-Bas

Carlijn R. Hooijmans, Marije Buijs, Frédérique Struijs, Thijs Som, Najma Karim, Gert-Jan Scheffer & Ignacio Malagon

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CH, GJS et IM ont conçu le projet ; CH a écrit le manuscrit. CH, TS, MB, FS et NK ont mené les phases de sélection et d'extraction des données des articles inclus et ont mené la méta-analyse ; GJS et IM ont apporté une contribution critique au manuscrit.

Correspondance à Carlijn R. Hooijmans.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Hooijmans, CR, Buijs, M., Struijs, F. et al. L'exposition aux éthers halogénés provoque une neurodégénérescence et des changements de comportement chez les jeunes animaux de laboratoire en bonne santé : une revue systématique et des méta-analyses. Sci Rep 13, 8063 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35052-4

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Reçu : 15 avril 2022

Accepté : 11 mai 2023

Publié: 18 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-35052-4

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